Chapitre 2 Approche de la synthèse des iridals. - TEL (thèses-en ...

N° D'ORDRE
8617
UNIVERSITE PARIS XI
UFR SCIENTIFIQUE D'ORSAY THESE
présentée
pour obtenir
Le GRADE de DOCTEUR EN SCIENCE DE L'UNIVERSITE PARIS XI ORSAY par
Guillaume Gauron Sujet : ÉTUDE MÉTHODOLOGIQUE D'UNE RÉACTION DOMINO INITIÉE PAR LE TÉTRA-
ACÉTATE DE PLOMB ET APPLICATION À L'APPROCHE DE LA SYNTHÈSE DES
IRIDALS Soutenue le 5 mars 2007 devant la Commission d'examen :
M. Philippe RENAUD Rapporteur
M. Jean RODRIGUEZ Rapporteur
M. Max MALACRIA Examinateur
M. Jean-Marc PARIS Examinateur
M. Jean-Marie BEAU Président du jury
M. Siméon ARSENIYADIS Directeur de thèse Je tiens tout d'abord à remercier le Professeur Jean-Yves Lallemand de
m'avoir accueilli à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles pour ces
trois années de thèse.
Je remercie également le Docteur Siméon Arséniyadis pour m'avoir accueilli
dans son équipe, pour sa grande disponibilité et pour ces trois années
durant lesquelles j'ai énormément appris. J'adresse mes remerciements aux Professeurs Philippe Renaud, Jean
Rodriguez, Max Malacria, Jean-Marie Beau ainsi qu'au Docteur Jean-Marc
Paris pour avoir accepté de juger ce travail. Merci pour leurs conseils,
que ce soit pour la révision de ce manuscrit ou durant la soutenance. Un grand merci à tout le personnel technique des services d'analyse (RMN,
masse, microanalyse, RX) et surtout à Jean-François qui à toujours était là
en cas de problème RMN comme informatique. Merci également au service
informatique pour sa présence lors des pannes d'ordinateurs qui, même en
travaillant sur Mac, sont fréquentes. Je tiens particulièrement à remercier Marc Cherest pour m'avoir fait
découvrir l'Institut et m'avoir prévenu que dans l'équipe 76, le travail
serait dur mais très enrichissant. Une grande pensée à toutes les personnes qui ont fait partie de notre
équipe tout au long de ces trois ans. Merci à Talbi, Isabelle, Laure et ses
conseils, Anne, Sylvain et son calme, Aurélien et sa musique anglaise,
Jésus pour sa bonne humeur permanente, Andreï pour sa patience lors de mes
énervements et pour son intarissable envie de parler, Cédric et ses
canards, Imad et Zobida pour les pâtisseries marocaines, Shridar, Ram, et
enfin Mohammed pour toute l'aide qu'il m'a apporté pour finir ce doctorat.
Et surtout un énorme merci à Angéline pour avoir toujours été là, dans les
moments de joie comme dans les périodes plus difficiles. Je remercie aussi tous ceux que j'ai eu le plaisir de rencontrer à
l'institut et qui ont apporté leur bonne humeur à ce doctorat : Garance,
Julien et Fred pour les pots de thèse, Renaud pour le retour de pot de
thèse, Nicolas, Jean-Marc, Jean-Marie et son humour toujours en première
ligne, Xavier, Olivier (Panda), et Guillaume.
Merci aussi à Floriane, Fanette, Taï, Christopher, Thomas, Christophe,
Marie, Pierre-Luc, Rémy, pour les pauses thé, les sorties roller et/ou les
soirées jeux. Merci à ma famille qui ne m'a beaucoup vu, à Antonin toujours là quoi qu'il
arrive, à Marion pour son soutien, aux gens de ChezWat, les Gnoux, Yannick,
Loïc, et toute la communauté perdue dans les donjons tournants pour tous
les moments de détente. Enfin, j'aimerais adresser un merci tout particulier à Pierre, Florence,
Stéphane, Anne-K et Cyrille pour beaucoup de raisons différentes. ABRÉVIATIONS
Ac acétyl AIBN azobisisobutyronitrile Bn benzyl nBu butyl BMDMSCl bromométhyl-diméthyl silyl c concentration cat. catalytique CCM chromatographie sur couche mince DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène DL50 dose létal sur 50% de population DMAP 4-(N,N-diméthylamino)pyridine DMP periodinane de Dess-Martin DMS diméthylsulfide DMSO diméthylsulfoxyde ED50 dose efficace sur 50% de population ee excès énantiomérique eq. équivalent Farn farnésyl IBD iodobenzène diacétate IC50 concentration inhibant 50% de l'activité Im imidazole GP groupement protecteur HMPA héxaméthylphosphoramide LDA diisopropylamide de lithium NaHMDS hexaméthyledisilazide de sodium NIS N-iodo-succinimide NMO N-méthylmorpholine N-oxide MOM méthoxyméthyl PCC pyridinium chlorochromate pTsOH /APTS acide paratoluène sulfonique Py pyridine RMN résonance magnétique nucléaire r.t. room temperature SM starting material t.a. température ambiante TBAF fluorure de tétrabutylammonium tBu tert-butyl TBS tert-butyl-diméthyl-silyl Tf triflate (CF3SO2) TMS triméthyl-silyl TMEDA N,N,N',N'-tetraméthyl-éthylenediamine Ts tosyl (CH3-C6H4-SO2) UV ultra-violet D chauffage
SOMMAIRE
PARTIE THÉORIQUE.
Introduction. 15 Chapitre 1 Étude méthodologique de la réaction domino initiée par le tétra-
acétate de plomb. 27 1.1 Les réactions domino. 27
1.1.1 Définition. 28
1.1.2 Critères de Tietze. 28
1.1.3 Quelques exemples de réactions domino. 29 1.2 Travaux antérieurs du laboratoire. 36
1.2.1 Le plomb. 36
1.2.2 Fission du glycol. 37
1.2.3 Découverte de la réaction domino initiée par le tétra-acétate de
plomb. 38
1.2.4 Mécanisme de la réaction domino. 40
1.2.4.1 Rationalisation et preuve mécanistique de la "demi-
cascade". 41
1.2.4.2 Rationalisation et preuve mécanistique de la "cascade". 42
1.2.5 Extension de la réaction domino et formation de bicycle [2-2-2].
44
1.2.6 Différence de réactivité entre les diols issus de la cétone de
Hajos-Parrish et de ceux issus de la cétone de Wieland-Miescher. 45
1.2.7 Le plomb peut-il être remplacé? 47
1.2.8 Influence du solvant sur la réactivité. 49
1.2.9 Compatibilité et diversité fonctionnelles: étude sur les
substituants. 50
1.2.9.1 Est-ce que tous les diols insaturés conduisent au produit
de "cascade"?, 51
1.2.9.2 Substituant en position 1. 53
1.2.9.3 Substituant en position 3. 54
1.2.9.4 Substituant en position 4. 56
1.2.9.5 Substituant en position 7a (position angulaire). 57
1.2.10 Conclusion. 58 1.3 Résultats. 58
1.3.1 Fonctionnalisation de la partie sud (position 3, 4, 5). 59
1.3.2 Partie nord (position 1, 2, 6, 7, 7a). 62
1.3.2.1 Étude de la position 6. 62
1.3.2.2 Étude des positions 1 et 2. 64
1.3.2.2.1 Synthèse des diols précurseurs. 64
Synthèse des diols comportant deux centres quaternaires adjacents.
66
Synthèse des diols comportant trois centres stéréogènes adjacents
dont deux quaternaires. 70
Introduction d'une fonction alkyle. 70
Introduction d'une fonction oxygénée. 71
1.3.2.2.2 Réaction hétéro-domino. 75
1.3.2.3 Étude de la position 7a. 82
1.3.3 Cas particulier de la réaction hétéro-domino utilisant le
iodobenzène diacétate. 84 1.4 Conclusion. 87 Chapitre 2 Les iridals. 95 2.1 Description des iridals. 95
2.1.1 Découverte des iridals, ou la recherche de l'odeur de violette.
95
2.1.1.1 L'iris. 95
2.1.1.2 Des Irones aux iridals. 96
2.1.1.3 Les iridals, une grande famille. 100
2.1.2 Propriétés biologiques. 103
2.1.2.1 Test de cytotoxicité. 104
2.1.2.2 Une nouvelle classe de ligands pour les récepteurs à ester
de phorbol : les protéines kinase C. 107
2.1.2.3 Une activité antiplasmodiale. 108
2.1.3 Biosynthèse proposée des iridals. 110
2.1.3.1 Hypothèses de départ. 111
2.1.3.2 Recherche des intermédiaires de biosynthèse. 117
2.1.3.3 Formation des cycloiridals et des spiroiridals. 118
2.1.4 Synthèse biomimétique d'un analogue du précurseur des iridals.
122 2.2 Approche de la synthèse des iridals. 124
2.2.1 Rétrosynthèse envisagée. 124
2.2.2 Élaboration du noyau cyclohexane (cycle B). 126
2.2.2.1 Première synthèse du cycle B. 126
2.2.2.2 Tentative de fonctionnalisation de la partie sud. 128
2.2.2.3 Synthèse des précurseurs de couplage. 130
2.2.2.4 Autre voie possible de synthèse du cycle B. 131
2.2.3 Introduction de la chaîne homo-farnésyle. 133
2.2.3.1 Baryum, magnésien ou lithien du farnésol. 134
2.2.3.2 Sulfone. 135
2.2.3.3 Ène-amine. 137
2.2.3.4 Indium. 138
2.2.3.5 Élimination du C13 excédentaire sur le cyclohexane. 142
2.2.3.6 Couplage par échange halogène-métal avec le géranyl-
acétone. 144
2.2.3.6.1 Homologation du cycle B. 144
2.2.3.6.2 Bromométhylènation du géranyl-acétone. 146
2.2.3.6.3 Une cyclisation inattendue mais pas inconnue. 149
2.2.3.6.4 Ajout des carbones C1, C2 et C25. 155
2.2.3.6.5 Test d'oxydation pour la formation de la lactone en C5.
156
2.2.3.6.6 Utilisation du bicycle comme nouvelle voie synthétique.
157 2.3 Conclusion. 159 Conclusion et perspectives. 165 Utilité de la réaction domino. 165 Diversité fonctionnelle. 166 Application à l'approche de la synthèse de la famille des iridals.