Le premier conférencier, Monsieur Denis est titulaire d'un Doctorat ...

|UEP Préparation à la filière industrie |
|Conférence:Biotechnologies-Chimie médicinale |
|Intervenants: Mr. A. Denis (Laboratoire Mutabilis) |
|Mr. T. Lecourt (Maitre de conférences Paris 5) |
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|Groupe 4 |
|06/02/2008 |
|Responsable du groupe : Marie de Lachèze-Murel |
|Conférence animée par : Elsa Canonge |
|Compte-rendu élaboré par: Nesrine Brahim, Jean Vannak Chauny, Michaël |
|Chaussard, |
|Delphine Ciolek, Franck Cohen, Cécile Collignon, Kamyar Dadsetan, |
|Constantin Dallot, |
|Albane Daudier de Cassini, Soizic de Clock, Marion de Longvilliers, |
|Benoit Debordeaux, |
|Charlotte Delacour, Anaïs Delicourt, Marie Delon | Remerciements : Nous tenons à remercier sincèrement Mr. A. Denis et Mr. T. Lecourt de
leur présence et de leur contribution à cette conférence.
Le premier conférencier, Monsieur Denis est titulaire d'un Doctorat en
Chimie Organique et travaille actuellement chez Mutabilis (une jeune Start-
up). Cela fait plus de 20 ans qu'il est dans l'industrie pharmaceutique. Il a commencé à travailler dans une petite sur les agents anti-infectieux
au sein des laboratoires Roussel-Uclaf devenu par la suite . Après le rachat de cette entreprise par Sanofi Aventis, il a notamment
travaillé sur le programme du médicament Ketekc®, en participant au projet
deà sa conception jusqu'à sa mise sur le marché. Il a ensuite travaillé quelques tempsdeux ans en R&D chez Pfizer avant de
partir rejoindre chez Mutabilis. Une jeune société biopharmaceutique
spécialisée dans la découverte de nouveaux agents anti-infectieux Il en est
aujourd'hui le directeur de la partie chimie médicinale et . Il s'occupe de
la conception des molécules, de leur synthèse et de leur optimisation et du
regroupement des données lors du processus de développement d'un
médicament. Cela permet de développer une molécule plus en adéquation avec
les pathologies.
Le deuxième intervenant, Monsieur Lecourt est maitre de conférences en
chimie thérapeutique à la Faculté de Pharmacie Paris V.
I) Stratégies de recherche et développement de candidats médicament
dans l'industrie pharmaceutique et biotechnologique. Position
essentielle de la chimie organique et médicale. (A. Denis)
Un grand nombre de disciplines doivent être mises en application par le
chimiste médicinal lors de la conception du médicament : . D'une part, la structure de départ est établie souvent le fruit d'une
d'un travail étroit en amont avec en fonction des données acquises en
amont les bioinformaticiens, les biologistes structuraux, les
biochimistes, et les pharmacologues.. . D'autre part, il est important d'optimiser la production industrielle
car on passe d'une production de l'ordre du gramme à une production de
l'ordre de la tonne.
Petit rappel des valeurs de l'industrie (du médicament) : Le secteur pharmaceutique est réparti entre plusieurs grandes puissances:
les Etats-Unis, le Japon et l'Europe. On constate de plus en plus que les
petites structures à faibles budgets arrivent sur le marché, notamment au
niveau de la recherche, et rivalisent avec les grands groupes. Les différents principaux marchés pharmaceutiques de Recherche sont : . Les médicaments gastro-entérologiques. . Les médicaments cardio-vasculaires (c'est le plus gros marché). . Les médicaments du système nerveux central. . Les médicaments pour le diabète. . Les médicaments anti-infectieux (faible part de marché malgré leur
importance). Certains produits peuvent représenter des marchés de plusieurs milliards
de dollars.
Depuis 20 ans, il y a un accroissement considérable des dépenses dans la
Recherche et le développement de médicaments. A contrario, la productivité
(soit le nombre d'entités chimiques proposées sur le marché) ne s'accroît
plus et à même tendance à décroître ; ceci, malgré toutes les techniques à
notre disposition aujourd'hui. Le taux d'échec reste colossal.
Les principales raisons de l'échec du développement de nouveaux
médicaments sont : . la pharmacocinétique (le devenir du médicament dans l'organisme). . le manque d'efficacité sur l'homme, malgré de bons résultats sur
l'animal. . la toxicité. . les effets secondaires, que l'on observe souvent une fois que le
médicament est lancé sur le marché. . des raisons commerciales.
Lorsque l'on conçoit un médicament, on se retrouve confronté à un certain
nombre de problèmes. En effet, on demande au médicament d'avoir une
molécule qui soit très active, très sélective, bien tolérée, non toxique,
facile à synthétiser, brevetable, soluble, bien absorbée, produite en
grande quantité et que cela ne coûte rien ! Autant dire qu'il va falloir
trouver un compromis entre toutes ces caractéristiques.
1) A partir de quoi va-t-on partir pour la concevoir un médicament ? Si l'on connaît le processus qui conduit à un état pathologique, et que
les cibles ont été parfaitement identifiées, le but pour nous, en tant que
chimistes, est de trouver de petites molécules qui vont interagir avec la
cible de façon à perturber le cours de la maladie. Ces molécules cibles peuvent être : . des enzymes : protéines qui fabriquent ou dégradent des molécules et
interviennent dans des signalisations cellulaires, des mécanismes
physiologiques...
. des récepteurs cellulaires.
. des systèmes de transport très nombreux.
. tout ce qui s'applique à la réplication des cellules, la synthèse des
protéines, à l'ADN et l'ARN. Pour aboutir au développement d'un médicament, tout au long du projet on
va distinguer de nombreux domaines professionnels : . les personnes s'occupant du criblage de molécules.
. des pharmacologues (où votre rôle en tant que pharmacien est très
important).
. des personnes travaillant dans la génomique, la protéomique et la
bioinformatique.
. les pharmacocinéticiens. Après avoir trouvé un candidat médicament préclinique, arrive le
développement préclinique. Tout d'abord, on va voir si la molécule est toxique. Puis on va l'étudier
chez l'homme sain, sa pharmacocinétique, ainsi que sa tolérance dans la
phase 1. Une fois que la molécule a satisfait la phase 1, elle passe en
phase 2. Dans cette phase, on observera l'efficacité recherchée du candidat
médicament dans la pathologie qui correspond à la cible souhaitée. Si elle
est efficace, on passera à la phase 3, qui correspond souvent à des essais
comparatifs vis-à-vis de molécules concurrentes, ou de références. Ceci
permet de montrer qu'avec une dose bien déterminée lors de la phase IIa et
IIb, vous avez bien une activité thérapeutique. Cela précède le lancement
du produit avec l'autorisation de mise sur le marché.
Cela implique que tout au long de ces processus, 10000 à 100000 molécules
seront testées (parfois plus), plusieurs centaines seront synthétisées (en
général la moyenne est autour du millier de produits synthétisés dans un
projet) et testées in vitro voire in vivo. A peu près une ou deux seront
sélectionnées et avec beaucoup de chance un seul composé se retrouvera sur
le marché. 2) Qu'utilise-t-on aujourd'hui de plus en plus pour essayer à la fois de
perdre moins de temps, d'avoir moins d'échec et d'être plus efficace ?
Afin d'être plus rentable, on travaille de plus en plus avec la biologie
moléculaire, le clonage, et la production de protéines qui vont être
utilisées à la fois pour la biologie structurale et pour l'enzymologie.
Cela permet, par exemple, que lorsqu'on a besoin d'une protéine qui est
mutée sur un acide aminé spécifique, d'obtenir des informations sur les
mécanismes d'inhibition. Ces informations sont aujourd'hui couramment
incorporées de façon spontanée dans le développement des produits. On travaille également beaucoup avec la bioinformatique et la génomique.
Cela permet d'avoir accès à la séquence de très nombreux organismes
vivants, humains, microbiologiques, mais aussi les virus, les champignons,
etc. Toutes ces informations sont maintenant facilement disponibles. De plus en plus, on utilise de façon précoce dans les projets des
techniques de micro-array et protéomique pour voir quel est l'effet d'une
molécule sur l'expression de certains gènes, de certaines protéines et dans
différentes conditions (situations pathologiques, situations de réactivité
toxicologique). Cela peut permettre d'aller plus vite dans l'élimination de
candidats à un médicament qui pourraient être toxiques. Aujourd'hui, on tente d'utiliser de façon quasi systématique les éléments
d'informations de la biologie structurale pour comprendre de façon
extrêmement fine l'interaction des molécules que l'on va synthétiser avec
les protéines, voire même avec des structures très complexes, comme les
ribosomes ou les ARN.
3) Du côté de la chimie, quelles sont les techniques parallèles à la
biologie qui ont été développées et qui sont utilisées de façon
courante ?
Tout d'abord, le criblage à hau