DEPISTAGE COMBINE DE LA TRISOMIE 21 (1)

DEPISTAGE COMBINE DE LA TRISOMIE 21 (1)
Introduction
Voilà 51 ans (janvier 59) que Jérome Lejeune a montré qu'un chromosome
surnuméraire était responsable du syndrome décrit en 1866 Down par et
antérieurement par Esquirol. L'entité était implicitement reconnue bien
avant (2) : on voit sur ce tableau peint en 1515 par l'école flamande de
Joost Van Kalkar plusieurs personnage au faciès caractéristique (3). Sans
doute ces personnages étaient ils mal venus puisqu'ils sont « normalisés »
sur la copie définitive du tableau. Préambule
Avant d'entrer dans le sujet par une mise au point épidémiologique et pour
répondre par avance aux détracteurs du diagnostic prénatal, je vous montre
par cette diapo (4) de JP Bernard, obstétricien échographiste libéral et à
Necker dans le service d'Yves Ville, que l'échographie prénatale n'est pas
une chasse aux trisomiques, mais envisage d'autres challenges :
malformations ou complications de la grossesse. JP Bernard force le trait ,
le total des cas cités représenterait 25 % des grossesses : en fait un même
f?tus peut cumuler plusieurs pathologies associées , éclampsie +
prématurité + RCIU par exemple. Epidémiologie
3 diapo que je dois à Th Rousseau (chu Dijon) résument l'épidémiologie :
(5) on connaît l'augmentation du risque avec l'âge, 1/1000 jusqu'à 27 ans,
1/100 à 40ans, 1/10 à 46 ans. Vous connaissez peut être moins (6)
l'évolution de l'âge des mères au moment de l'accouchement : 26 ans en
1977, plus de 30 ans en 2007, par diminution du nombre des grossesses chez
les femmes de moins de 25 ans et augmentation pour celles de plus de 35 ans
alors que les classe d'âges intermédiaires sont relativement stables. Il en
résulte (7) que le taux attendu de trisomie 21 (courbe mauve), en l'absence
de diagnostic prénatal, passe de 1/1000 naissances en 1980 à 2/1000 en 2006
ce qui donnerait 650 naissances de trisomiques en 80 et 1600 en 2006 ; en
réalité, après ITG le nombre de trisomiques nés en 2006 a été légèrement
inférieur à 500 . Les outils du dépistage
(8) La société nous demande de reconnaître les trisomiques et de les
diagnostiquer avec le moins de casse possible (la perte f?tale après
amniocentèse est de l'ordre de 1 à 2 %).
Les premiers outils du dépistage autorisant la prise en charge de
l'amniocentèse (9), etaient (10) l'âge et quelques conditions
particulières : le nombre d'amniocentèse demandées était faible, le
rendement en nombre de trisomies diagnostiquées avant la naissance restait
inférieur à 25 %..
Un deuxième outil, connu depuis 1992 , (11) est l'épaisseur de lala clarté
nucale. Rappelons à ceux qui ont gardé en mémoire que seules les CN de plus
de 3 mm autorisaient l'amniocentèse, que cette donnée a été rapidement
remplacée par celle des CN supérieures au 95° percentile (12) pour chaque
tranche d'age définie par la LCC. Cette mesure impose un protocole de (13)
de coupe qui doit être (idéalement) aussi sagittale que possible, la mesure
se faisant sur une image zoomée qui permet de distinguer une ligne de peau
qui se différencie de l'amnios, une position adéquate des calipers. Le tout
définit le score de Herman (14) qui ne doit pas être inférieur à 4.
Le troisième outil (15) est l'ensemble des marqueurs sériques maternels .
Vous connaissez les marqueurs sériques du 2° trimestre (16), B HCG et alpha
foeto protéine , le dosage de l'oestriol étant peu usité. L'écart à la
moyenne dans la populations des trisomiques est sensible pour l'HCG,
beaucoup moins pour l'alphaFP. Utilisés isolément, ces marqueurs ont une
sensibilité de 60 à 70% pour un taux de faux positif de 10%, ce qui est
énorme : 82 000 propositions d'amniocentèse. Associé au risque calculé par
la clarté nucale, ce qu'on appellera dorénavant le « risque séquentiel
intégré » la sensibilité passe à 80 - 85 % pour un taux de faux positif
réduit de moitié et la perte f?tale par amniocentèse diminue d'autant. La
« nouveauté » (17) avec beaucoup de points d'exclamation, ce sont les
marqueurs sériques du 1° trimestre : B HCG libre et PAPP-A. Le tableau
montre que l'écart à la moyenne est plus sensible que celui de l'alphaFP
dans la population trisomique. Ces marqueurs, associés au risque évalué par
la clarté nucale, l'ensemble prenant le nom de « risque combiné du
1°trimestre », ont deux avantages importants : la précocité de leurs
variations, leur plus grande sensibilité : pour un taux de faux positif
accepté à 5%, la sensibilité est de 90 à 95 % . La nouveauté est très
relative (18) lorsqu'on rappelle ce qu'énonçait Y Ville en 2001. Réalisation (19)
Les calculs de risque
Elle est définie par l'arrêté du 23 6 2009, complété par celui du 27 11
2009 en ce qui concerne la tarification, applicables au 27 11 2009... !
L'article 1 (20)définit le dépistage combiné du 1° trimestre après avoir
rappelé le devoir d'information qui doit le être donnée à la consultation
prénatale.
L'article 2 (21)définit le dépistage séquentiel intégré , donc avec
marqueurs du 2° trimestre, réalisable si pour une raison quelconque les
dosages du 1° trimestre n'ont pu être effectués .
L'article 3 (22) prévoit le cas où un dépistage combiné (ou intégré) n'est
pas réalisable : CN non mesurée dans les règles soit que l'échographiste
n'est pas référencé, soit que les conditions techniques n'ont pas été
suffisantes, soit que la grossesse a été découverte tardivement ou alors
parce que l'information n'a pas été donnée.
Il est entendu que l'âge ne constitue plus une raison suffisante pour
obtenir une amniocentèse remboursable. L'arrêté fixe (23)le seuil de risque
permettant ce remboursement , il reste à 1/250. Voici une diapo (24) qui présente l'algorythme de décision. Les flèches en
pointillé dirigent vers le « génétic scan », il s'agit d'une échographie
orientée visant à corriger des faux positifs ou faux négatifs liés à la
méthode. K Nicolaïdes propose de le réaliser pour un risque calculé de 1/51
jusqu'à un risque de 1/1000. En France cet examen pose 3 problèmes : comme
partout sa précocité (16 à 18 sa) ne permet pas un examen morphologique
exhaustif, mais il y aussi un problème tarifaire puisqu'il s'ajoute à
l'écho du 2° trimestre qui remplit le même rôle et une conséquence
médicolégale : les signes recherchés ayant une valeur variable selon les
publications. En tous cas il ne peut s'opposer au choix qu'aurait fait la
patiente à partir des calculs de risques combiné ou intégré. Il semble
qu'il faille plus le réserver à la recherche de faux négatifs c'est-à-dire
pour des risques compris entre 1/250 et 1/1000 que pour celle de faux
positifs entre 1/51 et 1/250. Le diagnostic positif (25)
Réalisé par le laboratoire de génétique par étude des chromosomes soit sur
prélèvement de villosités choriales possible dès 12 SA soit par prélèvement
de liquide amniotique à partir de 14 SA. L'avantage de la PVC est de donner
un résultat présomptif rapide, mais le risque de perte f?tale un peu plus
important ; elle pose un problème puisque la capacité stéphanoise est de 9
/ semaine soit environ 450 par an alors que les 10000 grossesses
ligériennes annuelles devraient entrainer environ 500 indications. La PLA
est très anxiogène puisqu'elle prolonge l'attente entre calcul du risque et
prélèvement puis entre prélèvement et résultat.
Rôle du Médecin Généraliste (26)
Il se décline en 2 chapitres, datation et information, auxquels on pourrait
ajouter le contrôle de la bonne exécution.
Datation
La fourchette étroite pendant laquelle le calcul de risque est le plus
pertinent nécessite d'avoir daté (27) précisément la grossesse. En cas de
doute, cycles irréguliers ou date de règles imprécise, dosage biologique ou
examen clinique discordant, il est utile de demander une échographie
précoce qui ne remplace pas l'écho de premier trimestre mais permet de la
programmer au bon moment (28), soit à environ 12 SA révolues (29) (sur la
roulette trait entre 12 et 13) réelles ou théoriques. En tous cas le calcul
ne sera pas fait si l'un des examens est réalisé avant 11s1j ou après 13s
6j.
Information (30)
Le médecin qui réalise la première consultation prénatale est tenu
d'informer la parturiente de l'existence des méthodes de suivi, de
diagnostic ou de calcul de risques liés à la grossesse, et sur les
protocoles (31). Il doit également évoquer les choix qui incomberont à la
patiente en cas de risque de trisomie supérieur à 1/250 et les risques
inhérents aux méthodes de diagnostic. Il peut déléguer tout ou partie de
cette information aux divers intervenants en particulier à l'échographiste
(32), après qu'il ait été précisé à la patiente que le calcul de risque
nécessite que l'échographie ait été réalisée par un praticien agréé, c'est-
à-dire que se soumet périodiquement à une Evaluation des Pratiques
Professionnelles et qui respecte les protocoles édictés par les règlements
(33). L'EPP n'est pas un certificat de bonne pratique, mais on peut être
assuré que celui qui n'obtient pas une bonne notation aura l'orgueil
d 'améliorer sa pratique ; d'ailleurs les réseaus périnatalité ont la
possibilité d'exiger que l'échographiste obtienne une note suffisante,
pour lui accorder son numéro de référence. L'information est formalisée
dans un document dont une copie revient à la patiente (qui l'a signé), une
autre au prescripteur (qui l'a signé) alors qu'une troisième est annexée au
formulaire de demande de calcul. (34)
L'ordonnance (35)
On peut se poser la question, qui du MG, du Gynéco ou de l'échographiste,
doit rédiger l'ordonnance. En tous cas elle engage sa responsabilité car
elle certifie que le devoir d'information a été satisfait. Plutot que de
préciser une fourchette pour l'échographie, il est préférable d'y inscrire
la date des dernières règles. Seul l'échographiste peut compléter le
formulaire du laboratoire (attention aux erreurs de copie) , il est
également le plus approprié pour indiquer les marqueurs à doser en
particulier en cas d'erreur de terme ou de CN impossible à obtenir.
Contrôle (36)
Pour une protection médicolégale, il est opportun que le prescripteur
vérifie