SOMMAIRE - Tel Archives ouvertes

THESE
présentée par
Julie ROUTIER
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L'UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
GRENOBLE I Spécialité Chimie Organique
REACTIVITE DES NOYAUX INDOLIQUES VIS-A-VIS DES NITRONES ?-CHIRALES :
APPLICATION A LA SYNTHESE MULTI-ETAPES DE DERIVES 11-AMINES DE
L'AZAELLIPTITOXINE
Soutenue le 09 octobre 2009 devant la commission d'examen composée de : Pr Janos SAPI
Dr Philippe BELMONT
Dr Yung-Sing WONG
Dr Jean-Noël DENIS
Professeur, Université de Reims Champagne-Ardenne
Chargé de Recherche, Université Lyon I
Chargé de Recherche, Grenoble I
Directeur de Recherche, Grenoble I
Rapporteur
Rapporteur
Examinateur
Directeur de Thèse Thèse préparée au sein du Département de Chimie Moléculaire (DCM) THESE
présentée par
Julie ROUTIER
pour obtenir le titre de
DOCTEUR DE L'UNIVERSITE JOSEPH FOURIER
GRENOBLE I Spécialité Chimie Organique
REACTIVITE DES NOYAUX INDOLIQUES VIS-A-VIS DES NITRONES ?-CHIRALES :
APPLICATION A LA SYNTHESE MULTI-ETAPES DE DERIVES 11-AMINES DE
L'AZAELLIPTITOXINE
Soutenue le 09 octobre 2009 devant la commission d'examen composée de : Pr Janos SAPI
Dr Philippe BELMONT
Dr Yung-Sing WONG
Dr Jean-Noël DENIS
Professeur, Université de Reims Champagne-Ardenne
Chargé de Recherche, Université Lyon I
Chargé de Recherche, Grenoble I
Directeur de Recherche, Grenoble I
Rapporteur
Rapporteur
Examinateur
Directeur de Thèse Thèse préparée au sein du Département de Chimie Moléculaire (DCM)
REMERCIEMENTS
Ce travail a été réalisé au sein de l'équipe de Synthèse et
Réactivité en Chimie Organique du Département de Chimie Moléculaire de
Grenoble, dirigé par le professeur Pascal Dumy.
Je remercie chaleureusement le Dr. Jean-Noël Denis, directeur de
recherche au CNRS, pour avoir encadré ce travail de thèse, ainsi que pour
sa générosité et sa disponibilité. Je le remercie en particulier pour
l'autonomie qu'il m'a permis d'acquérir, et la confiance dont il m'a fait
preuve en me laissant libre de développer de ce travail.
Je remercie le Pr. Sapi, et le Dr. Wong pour avoir accepté de juger
ce travail. Je remercie chaleureusement le Dr. Philippe Belmont, qui, après
m'avoir fait découvrir le monde de la recherche au sein de son équipe en
IUT, m'a permis de trouver ma voie. Sa participation au sein de ce jury fut
une évidence et un plaisir, et a « bouclé la boucle » de cette formation
universitaire.
Je tiens à remercier tous les services communs du laboratoire,
toujours disponibles, pour les analyses et leurs bons conseils.
Particulièrement, pour le service de RMN, mes remerciements vont à Mesdames
Sylvette Beyne et Béatrice Gennaro. Pour le service de masse, je remercie
mademoiselle Laure Jullien et Monsieur Bernard Brasmes, et enfin pour la
cristallographie messieurs Christian Philouze et André Durif.
Merci à tous les membres du SERCO pour leur sympathie et les conseils
avisés. Un merci particulier à Fred et Nadia, pour les conseils bien sûr
mais aussi tous les services rendus (corrections interminables et
répétitions), pour les blagues de Fred, toujours très classes, et les
bottes de Nadia, maintenant immortalisées... Merci à Bernard et Jeff
d'avoir brillamment relevé le niveau, lors des discussions sérieuses autour
du café du midi et pour leur disponibilité quand il fallait parler chimie.
Merci à Sandrine entre autres pour les pauses à l'espace fumeur et les
échanges constructifs sur les Umpolung de nitrones, le SmI2, les
iminosucres etc..... Merci à Pascale sans qui les tea-times n'auraient
jamais eu lieu et qui a essayé de nous mettre au sport sans jamais baisser
les bras mais sans jamais y réussir...Merci à Mamie Jeanne qui a toujours
essayé de nous arranger lors de nos déplacements. Et un merci tout
particulier aux nombreux thésards avec qui nous avons partagé les soirées
déprime, détente, potins, et soutenances. Merci à Marie pour sa
gentillesse, à Bibi pour ses coups d'éclat et à Dr. Seb, de s'occuper de
Bibi. Merci à Olga d'avoir partagé bien plus que de la chimie avec nous. Un
merci tout particulier à Jérôme, Christophe, Pierre, Tat et Emilie sans qui
ces trois ans auraient été beaucoup plus difficiles. Je leur souhaite tout
le meilleur pour la suite. Le monde de la chimie est si petit, à bientôt !
Merci à Tatiana qui nous a montré qu'on pouvait tout supporter, même les
tatianades à répétitions... Merci à Jérôme d'avoir appris, au bout de trois
ans, à débarrasser sa bière quand il quitte l'appartement. Merci à
Christophe de suivre mes conseils de lendemains dificiles, même à l'autre
bout du monde. Merci à Pierre d'avoir su arriver à point nommé pour
renouveler nos vieilles habitudes, et d'avoir remplacé Berini avec brio au
sein de ce petit groupe. Et merci à Emilie... pour tout.
Merci enfin à tous mes amis et à ma famille en qui j'ai pu trouver un
soutien constant. Et merci à Alan, qui a choisi de m'accompagner à Grenoble
et de me supporter pendant ces trois années.
Merci à tous.
SOMMAIRE Introduction Générale 13 Introduction bibliographique 19
I- Des lignanes à l'azaelliptitoxine 19
I-1- Les lignanes 19
I-2- La podophyllotoxine et ses dérivés biologiquement actifs 21
I-3- L'azaelliptitoxine : élaboration d'un nouveau composé bioactif 26
¬ Modélisation moléculaire 26
¬ Observations et études SAR 27
¬ Synthèses précédentes 29 II- Les nitrones 33
II-1- Généralités 33
II-2- Synthèses 34
¬ Oxydations 35
? Oxydation d'amines 35
? Oxydation de N-hydroxylamines 37
? Oxydation d'imines 39
¬ Condensation de N-hydroxylamines et de composés carbonylés 40
¬ Alkylation d'oximes 42
II-3- Réactivité 43
¬ Cycloadditions 1,3-dipolaires 44
? Généralités 44
? Nitrones chirales 46
? Chiralité du dipolarophile 48
? Chiralité portée par un acide de Lewis 48
¬ Additions électrophiles 49
¬ Additions nucléophiles 50
? Nitrones ?-chirales 51
? Chiralité portée par l'azote 52 III- L'indole 55
III-1- Généralités 55
III-2- Synthèses 57
¬ Par réarrangement sigmatropique : les réactions de Fischer et
Julia 57
? La synthèse de Fischer 57
? La synthèse de Julia 58
? La synthèse de Bartholi 59
¬ Par cyclisation réductrice : la synthèse de Reissert 60
¬ Par cyclisation nucléophile : les synthèses de Madelung et
Nenitzescu 61
? La synthèse de Madelung 61
? La synthèse de Nenitzescu 61
¬ Par cyclisation électrophile : la réaction de Bischler 62
? La réaction de Bischler 62
¬ Par cyclisation radicalaire: la réaction de Murphy 63
¬ Par cyclisation catalysée par les métaux : les réactions de
Hegedus-Mori-Heck et Larock 63
? Les réactions intramoléculaires de Hegedus-Mori-Heck 63
? La réaction intermoléculaire de Larock 64
¬ Par cycloadditions : réaction de Diels-Alder 65
III-3- Réactivité 65
¬ Réaction vis-à-vis des électrophiles 66
? Protonation 66
? Nitration 67
? Sulfonation 68
? Halogénation 69
? Alkylation 73
? Acylation 79
? Réaction avec les aldéhydes et cétones 81
¬ Réaction vis-à-vis des nucléophiles 81
III-4- Réaction des indoles avec les doubles liaisons C=N 82 Chapitre I : Synthèse de l'oxazolidin-2-one-4-carbaldéhyde et de la nitrone
correspondante 87
I- Introduction 87
I-1-Situation du projet 87
I-2- Rappels bibliographiques : les ?-aminoaldéhydes 88
¬ L'aldéhyde de Garner 89
¬ Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes 92
? Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes isolés 92
? Les oxazolidin-2-one-4-carbaldéhydes non isolés 93
I-3- Travaux antérieurs réalisés au laboratoire 100 II- Préparation de l'aldéhyde précurseur de la nitrone ?-chirale 103
II-1- Synthèse de l'alcool précurseur de l'aldéhyde à partir de la L-
sérine 103
¬ Utilisation de la méthodologie de Nicolaou et coll. 104
¬ Utilisation de la méthode de Hassner et coll. 106
II-2- Préparation à partir des glycidols énantiopurs 107
II-3- Obtention de l'aldéhyde (R)-13 à partir de l'alcool (S)-35 108 III- Synthèse de la nitrone ?-chirale 110
III-1- Synthèse de la nitrone (S)-11 110
III-2- Vérification de la pureté optique 111 IV- Conclusion 112 Chapitre II : Synthèse de dérivés 11-aminés de l'azaelliptitoxine via la
formation du motif 3-indolylméthanamine 115
I- Introduction: Synthèse du motif 3-indolylméthanamine 115
I-1- Généralités 115
I-2- Réactions de l'indole avec les imines et les sels d'iminiums 116
¬ Les imines et les sels d'iminiums 117
? Les réactions de Mannich 117
¬ Réactions de Friedel-Crafts asymétriques 119
? Auxiliaire chiral porté par l'imine 119
? Chiralité apportée par