Le cancer colorectal - Tel Archives ouvertes

UNIVERSITE DE LILLE II N°
THESE DE DOCTORAT D'UNIVERSITE
Présentée et soutenue publiquement par Philippe ZERBIB
Le 30 juin 2008
Rôle du facteur tissulaire dans les métastases hépatiques du cancer
colorectal : vers une nouvelle cible thérapeutique?
Directeur de thèse : Madame le Professeur Brigitte Jude Rapporteurs : Monsieur le Professeur Olivier Glehen
Monsieur le Professeur Philippe Nguyen
Examinateurs : Monsieur le Professeur Jean-Pierre Chambon
Monsieur le Professeur François-René Pruvot
Aux membres du jury A Madame le Professeur Brigitte JUDE
J'ai beaucoup appris à vos côtés, en découvrant un monde qui n'était pas le
mien. Soyez assurée de ma volonté à poursuivre notre collaboration et de ma
plus grande estime. A Monsieur le Professeur Jean Pierre CHAMBON
Vous m'avez appris ce que je sais en chirurgie. Que la sobriété de ces mots
ne masque pas l'essentiel qu'ils recouvrent. Soyez assuré de mon profond
respect et de ma plus grande estime. A Monsieur le Professeur François René PRUVOT
Vos conseils bienveillants et votre enseignement ont toujours été des
guides importants. Soyez assuré de mon dévouement et de ma plus grande
estime. A Monsieur le Professeur Olivier GLEHEN
Vous me faites l'honneur d'être rapporteur et de juger cette thèse. Votre
disponibilité et vos conseils cliniques avisés m'ont été d'une grande aide.
Soyez assuré de ma profonde gratitude et de ma plus grande estime. A Monsieur le Professeur Philippe N'GUYEN
Vous me faites l'honneur d'être rapporteur et de juger cette thèse en tant
que spécialiste du facteur tissulaire. Soyez assuré de ma sincère
reconnaissance et de ma grande estime.
Ces travaux ont été réalisés dans l'équipe d'accueil EA-2693 du Professeur
Brigitte JUDE, Faculté de médecine, Université de Lille II et le
laboratoire d'Hématologie du Centre Hospitalier Régional et Universitaire
de Lille. Le FFR-VIIa nous a été gracieusement founi par les laboratoires
NovoNordisk, Danemark. Je tiens également à remercier pour leurs précieux conseils, leur
disponibilité et leur gentillesse Delphine Corseaux, Alexandre Ung,
Alexandre Grimonprez ainsi que l'ensemble du personnel des laboratoires
d'hématologie et d'anatomo-pathologie. Sommaire
N° de page
SOMMAIRE 4 ABREVIATIONS 8 RESUME 12 INTRODUCTION 14 DONNEES DE LA LITTERATURE 17
I. Généralités 18
I. 1. Epidémiologie
I. 2. Anatomopathologie et anomalies génétiques
I. 3. Histoire naturelle, classification des cancers colorectaux, bases
thérapeutiques II. Principes actuels du traitement chirurgical 25
II. 1. Les règles carcinologiques de colectomie
II. 2. Traitement chirurgical des métastases hépatiques
II. 3. Embolisation pré-opératoire
II. 4. Méthodes de destruction locale des métastases hépatiques
II. 5. Facteurs pronostiques des métastases hépatiques III. Apport de la chimiothérapie 30
III. 1. Définition des chimiothérapies adjuvantes, néoadjuvantes et
palliatives
III. 2. Chimiothérapies adjuvantes actuelles
III. 3. Chimiothérapies néoadjuvantes
III. 4. Chimiothérapies palliatives IV. Physiopathologie du processus tumoral 33
IV. 1. Structure histologique et génèse du stroma tumoral
IV. 2. Parallèle : cicatrisation - développement du stroma tumoral
IV. 3. Angiogénèse tumorale
IV. 3. 1. Les canaux « Vasculogenic mimicry » ou pseudo-vaisseaux
tumoraux
IV. 3. 2. Les vaisseaux lymphatiques
IV. 3. 3. Les vaisseaux sanguins
IV. 4. Physiopathologie de la dissémination métastatique V. L'angiogénèse comme cible thérapeutique dans le cancer colorectal 47
V. 1. Classification et mécanisme d'action des médicaments
antiangiogéniques
V. 2. Les effets indésirables des médicaments antiangiogéniques
V. 2. 1. L'hypertension artériellle
V. 2. 2. La protéinurie
V. 2. 3. Retard de cicatrisation cutanée
V. 2. 4. Perforations digestives
V. 2. 5. Hémorragies et Thromboses
V. 2. 6. Leucoencéphalopathie réversible postérieure
V. 2. 7. Insuffisance cardiaque
V. 2. 8. Insuffisance endocrine VI. Vers de nouvelles cibles thérapeutiques :
Hémostase et facteur tissulaire 55
VI. 1. Le facteur tissulaire
VI. 1. 1. Structure du facteur tissulaire
VI. 1. 2. Rôle du facteur tissulaire dans la coagulation
VI. 1. 3. Expression tissulaire et cellulaire du facteur tissulaire
VI. 1. 4. Facteur tissulaire plasmatique
VI. 1. 5. Régulation de l'activité protéolytique du couple FT-FVIIa
par les inhibiteurs physiologiques
VI. 1. 6. Rôle du facteur tissulaire dans l'embryogénèse, la migration
cellulaire et l'angiogénèse
VI. 1. 6. 1. Rôle du facteur tissulaire dans l'embryogénèse
VI. 1. 6. 2. Rôle du facteur tissulaire dans l'angiogénèse
VI. 1. 6. 3. Effet antiapoptotique de la liaison FT-FVIIa
VII. Rôle du facteur tissulaire dans la croissance tumorale, l'angiogénèse
tumorale et le potentiel métastatique 69
VII. 1. Tumeurs et cellules tumorales exprimant le facteur tissulaire
VII. 2. Facteur tissulaire et cancer colorectal
VII. 3. Modifications génétiques tumorales et facteur tissulaire VIII. Possibilités de modulation pharmacologique du facteur tissulaire 72
VIII. 1. Modulation de l'expression
VIII. 2. Inhibition directe de l'activité du facteur tissulaire TRAVAUX PERSONNELS 76
1. Les modèles de métastases hépatiques
2. Résumé des travaux
3. Discussion CONCLUSION 110 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 112 Abréviations AA Acide Aminé
ACE Antigène Carcino-Embryonnaire
ADN Acide désoxyribonucléique
Ad-pRSV-TK Construction adénovirale comprenant le gène TK placé sous le
contrôle d'un promoteur fort RSV (Rous Sarcoma Virus)
AP-1 Activation Protein 1
APC Adenomatous polyposis coli
ARNm Acide ribonucléique messager
ASIS Active Site-Inactivated factor Seven
AT Antithrombine
BER Système de réparation par excision de bases
bFGF Basic Fibroblast Growth Factor
CAM Cell Adhesion Molecules
CCR Cancer colorectal
CIMP CpG Island Methylator Phenotype
CML Cellule Musculaire Lisse
Cox2 Cyclo-oxygénase 2
CRP C Reactive Protein
CTNA Chimiothérapie NéoAdjuvante
DCC Deleted in colorectal cancer
EGF, EGFR Epidermal Growth Factor, Récepteur de l'EGF
Egr early growth response gene 1
ELISA Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay
EPPO Embolisation portale pré-opératoire
FVII, FVIIa Facteur VII, Facteur VII activé
FIX, FIXa Facteur IX, Facteur IX activé
FX, FXa Facteur X, Facteur X activé
FXI Facteur XI
FXII Facteur XII
FXIIIa Facteur XIII activé
FAK Focal Adhesion Kinase
FGF Fibroblast Growth Factor
FT Facteur tissulaire
FU Fluoro Uracile
GAG Glycosaminoglycane
GCV Ganciclovir
HIF Hypoxia Inductible Factor
HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A
HNPCC Hereditary non polyposis colorectal cancer
IL Interleukine
INF Interféron
IV Intra veineuse
kb kilobase
kDa kiloDalton
KHPM Kininogène de Haut Poids Moléculaire
LAM3 Leucémie Aigüe Myéloblastique type 3
LDL Light Density Lipoprotein
LPS Lipopolysaccharide
LRE Lipopolysaccharide Responsive Element
LV Leucovorine
MAP Polypose associée à MYH
MAP kinase Mitogen Activated Protein kinase
MH Métastase hépatique
MHz Méga Hertz
Min Minute
MMP Métalloprotease
MMR MisMatch Repair
MSPI Matrix-associated Serine Protease Inhibitor
MUTYH, ou MYH Mut Y Homologue
NF-?B Nuclear Factor ?B
NO Monoxyde d'azote
NK Natural Killer
PAF Polypose adénomateuse familiale
PAR Protease Activated Receptor
pb paire de bases
PC Protéine C
PDGF Platelet Derived Growth Factor
PK Prékallicréine
PKC Protéine Kinase C
PPAR Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
PP5 Placental Protein 5
PS Protéine S
PSGL-1 P Selectin Glycoprotein Ligand - 1
RF Radiofréquence
RT-PCR Reverse transcriptase - Polymerase chain reaction
SRR Serum Responsive Region
SVF Serum de veau foetal
TFPI, TFPIr Tissue Factor Pathway Inhibitor, Tissue Factor Pathway
Inhibitor recombinant
TGF Tumor growth factor
TIMP Tumor Inhibitor Metallo Proteases
TK Thymidine Kinase de l'herpès virus simplex de type 1
TNF Tumor Necrosis Factor
TNM Tumor-Node-Metastasis
t-PA Tissue Plasminoge