Cours # 6 Les essais cliniques randomisés

Point 7 de l'ordre du jour provisoire: Examen de l'état de conservation des biens
...... l'UICN a reçu les rapports du bureau du MIKE (Monitoring of Illegal Killing of
...... En octobre 2004, l'Etat partie a soumis une nouvelle demande sous la forme
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Cours d'épidémio #5 Essais clinique randomisé Objectifs du cours :
- Savoir définir la question de base (connaître la différence entre des
études voulant montrer la supériorité vs l'égalité de 2 traitements).
- Connaître les avantages et désavantages de la randomisation.
- Connaître, les motivations, avantages et inconvénients menant à
l'étude à l'aveugle
- Connaître les différentes structures d 'essais cliniques (factorielle,
cross-over, parallèle et randomisation de groupe)
- Connaître l'énoncé de CONSORT
- Connaître les paramètres à savoir pour estimer la taille d'échantillon
- Connaître les avantages et inconvénients à l'analyse par intention-de-
traitement, per protocole ou per traitement.
- Connaître la marche à suivre face aux données manquantes et au suivi
de la compliance
- Discuter des aspects éthiques face aux essais cliniques randomisés
(comité d'éthique, consentement éclairé)
À lire :
- L'énoncé de CONSORT
- Article de Jan de Van sur la dexaméthasone dans la méningite (N Engl J
Med 2002;347:1549-56.)
- Article de Lacroix sur TRIPICU (N Engl J Med 2007;356:1609-19.) Exercices pratiques à faire avant le cours. Il s'agit d'exercices qui
serviront de point de départ pour les discussions. Question # 1
En 1988, Dr Lebel a publié un article important montrant l'effet
protecteur des stéroïdes dans la méningite. (Lebel MH et al. Dexamethasone
therapy for bacterial meningitis: results of two double-blind, placebo-
controlled trials. N Engl J Med 1988;319:964-971.). L'article de Jan de
Gans du New England de 2002 au sujet de la dexaméthasone dans le traitement
des méningites est un nouveau classique qui a ravivé le débat. Dans cette
étude :
- Quelle est la question de base ?
- Quel type de randomisation a-t-on utilisé ?
- Quels résultats nous permet de croire que la randomisation a
effectivement distribué les patients au hasard?
- Comment les investigateurs ce sont-ils assurés que l'on puisse savoir
à quel traitement le participant était randomisé en cas d'urgence ?
- S'agit-il d'une étude à l'aveugle et pourquoi/pour qui ?
- Quelle est la conclusion de cette étude ? Question # 2
Voici un extrait d'abstract :
Deltamethrin-impregnated dog collars reduce sandfly bite rates on dogs, and
are effective in killing sandflies that attempt to feed. Because domestic
dogs are the principal reservoir hosts of zoonotic visceral leishmaniasis,
we tested whether application of dog collars could protect children against
infection with Leishmania infantum, the parasite that causes the disease. Quelle structure d'essais clinique utiliseriez-vous pour mener cette étude
(factorielle, parallèle, etc..) ?
Question # 3
Un chercheur veut faire un essai clinique randomisée sur l'effet d'un
médicament X sur la perte de poids chez des adolescents obèses. Quelles
sont les informations nécessaires pour calculer la taille d'échantillon
s'il veut comparer les pertes de poids moyennes des 2 traitements?
Question # 4
Une étude randomisée clinique vise à évaluer l'effet de l'utilisation de
paramedics sur le taux de survie des patients avec arrêt cardiaque. Le
primary outcome est la survie à l'urgence (mort ou vivant). Quelles sont
les informations nécessaires pour calculer la taille d'échantillon ?
Question # 5
Une étude évalue le taux d'effet secondaires d'un médicament vs. un
placebo. À la fin de l'étude, 20% des patients n'ont pas été compliants.
Lors d'une réunion du comité de recherche, certains disent que l'on devrait
évaluer les patients par intention-de-traitement tandis que d'autres
suggèrent d'analyser seulement les patients ayant été fidèle au protocole.
Quelle est la meilleure analyses afin d'évaluer le risque d'effet
secondaire du médicament ?
Question # 6
Pour chacune des 3 vignettes suivantes au sujet de l'analgésie pour la
réduction d'un paraphimosis, de quel type d'analyse s'agit-il :
a) Une étude ou l'on randomise les patients avant la procédure et on
les analyse selon le traitement qu'ils ont effectivement reçu.
b) Une étude ou l'on randomise les patients avant la procédure et on
analyse seulement ceux qui ont reçu le traitement prévu.
c) Une étude ou l'on randomise les patients avant la procédure et on
analyse selon la randomisation quel que soit le traitement reçu.
Question #7
On estime que le taux de survie à un arrêt cardiaque hors de l'hôpital est
de près de 5%. Un résident projette de faire une étude sur une approche qui
permettrait d'améliorer le taux de survie des patients. Sachant qu'il
utilisera une erreur de type 1 de 0.05 et qu'il voudrait avoir une
puissance de 90%, calculez la taille d'échantillon nécessaire si les
experts estime qu'un taux de survie chez le groupe traité de 7% serait
cliniquement significatif. Et si ce taux était de 10%. Comment pourrait-on
baisser sa taille d'échantillon ?
Question # 8
Un médecin-chercheur propose une nouvelle étude au comité d'éthique de son
institution. Lorsque questionné, le médecin affirme qu'il n'enrôlerait pas
son enfant dans cette étude car il est certain que le traitement proposé
fonctionne et qu'il voudrait le donner a son enfant. Le comité d'éthique
devrait-il approuver ce projet. Quelles sont vos réflexions sur ce cas ? Les essais cliniques randomisés (randomized controlled trials) Les essais cliniques randomisés sont perçus au sommet de l'échelle des
dessins d'études cliniques médicales parce qu'il s'agit de l'approche qui
ressemble le plus aux études expérimentales des sciences de base. Le nombre
d'essais cliniques randomisés est encore en expansion. Une recherche via
Medline en fév 2005 permettait de rapatrier plus de 11 000 publications
d'essai clinique en 2000 en comparaison avec 2000 publications en 1980. Les
lignes qui suivent traiteront des divers aspects relatifs au bon
déroulement d'une étude randomisé contrôlée. 5.1 La question à l'étude Chaque essai clinique randomisé sert à répondre à une question bien
spécifique. La détermination à l'avance d'une question claire et précise
est le premier pas vers une étude bien dessinée. Idéalement, les études
devraient avoir une seule question primaire à résoudre. Une étude devrait tenter de répondre à la question la plus intéressante
pour le chercheur. Ainsi, il sera parfois plus important de s'intéresser à
l'effet biologique qu'à l'effet clinique d'un médicament et vice-versa. Par
exemple, pour répondre à la question : « Quel est le taux de survie pour un
patient s'il prend le médicament X? », il faudra exclure de l'étude les
patients non-compliants au traitement. On parlera alors d'une étude
d'efficacité (efficacy). Une étude d'efficacité évalue donc l'effet
biologique réel du traitement. Pour répondre à la question : « Quel sera le
taux de survie de mes patients si je leur prescrit le traitement X ? », on
devra évaluer tous les patients et on parlera d'une étude d'efficience
(effectiveness). Une étude d'efficience mesure l'effet d'un traitement
lorsqu'il est appliqué dans un contexte clinique (c-à-d dans la vraie vie).
On peut donc voir qu'une petite subtilité dans la formulation de la
question de base peut avoir d'importantes répercussions sur la structure de
l'étude. Il en découle qu'il faut bien prendre son temps afin de déterminer
une question claire. Chaque paramètre du traitement devrait être modulé en fonction de
l'objectif principal de l'étude. Par exemple, une étude évaluant le taux de
guérison suivant l'utilisation d'un médicament devrait utiliser une
posologie standard, tandis qu'une étude visant à évaluer la sécurité d'un
médicament devra utiliser le médicament aux dosages maximaux afin d'obtenir
des conclusions conservatrices. Un autre aspect important consiste à déterminer si l'on vise à démontrer
une différence entre 2 ou plusieurs traitements ou l'équivalence (absence
de différence). On détermine à l'aide de la valeur ? (habituellement de
0.05) la probabilité de déterminer faussement que 2 traitements sont
différents. On défini l'erreur ? comme étant la probabilité de dire que
deux traitements sont similaires alors qu'ils ne le sont pas. La puissance
(égale à 1- ?) est la probabilité de déterminer que 2 traitements sont
différents si ils le sont vraiment. Il faut beaucoup plus de patients pour
démontrer une équivalence car il faut avoir une puissance élevée (0.90 et
plus) et la puissance demande un nombre de patients beaucoup plus grand. 5.2 La randomisation L'aspect le plus important des essais cliniques randomisés est la
randomisation! La randomisation consiste en l'allocation aléatoire du
traitement pour les participants à l'étude. Chaque participant devrait
avoir un risque identique de recevoir le traitement au moment de
l'inclusion dans l'étude. Les buts de la randomisation sont multiples:
- Premièrement, la randomisation contrôle pour les biais de sélection
pouvant être engendré lorsque le médecin sait d'avance quel traitement sera
alloué au participant avant de l'inscrire à l'étude. Certains médecins
pourraient ne pas inclure un patient dans une étude en croyant que ce
dernier est trop, ou pas assez malade pour se permettre que son traitement
soit laissé au hasard.
- Deuxièmement, elle permet de distribuer équitablement les facteurs
de risque parmi les différents groupes de traitement. Ceci permet de
diminuer les biais engendrés par des facteurs de risques connus mais aussi
pour les facteurs de risques inconnus.
- De façon indirecte, elle permet de maintenir les traitements à
l'aveugle parce que les médecins ne savent pas à quoi sera randomisé le
participant. Ceci permet de minimiser le risque de biais d'évaluation
pouvant être introduit après l'assignation d'un traitement.
Finalement, la randomisation sert de base à l'inférence statistique. 5.2.1 Les stratégies de randomisation utilisées : Il existe plusieurs façons de distribuer aléatoirement les patients.
Chacune de ces méthodes