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Kheira appuie sur le fait que 50% des examens correspondent à seulement 2.3 ... hémopathie l'ensemble des examens biologiques (cytologie, cytogénétique, ...


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CR DE LA REUNION DU GBMHM à la SFH
(7 mars 2004) La réunion du GBMHM qui s'est tenue le dimanche 7 mars en présence des
modérateurs : Claude Preudhomme et Nicole Dastugue dans le cadre de la SFH
a débuté par le rapport et les recommandations du programme de soutien des
innovations diagnostiques et thérapeutiques coûteuses de (cyto)génétique
moléculaire dans les hémopathies malignes (Jean-Michel Cayuela). Ce premier
rapport a été suivi par la présentation des résultats (Kheira Beldjord) et
des conclusions (Elizabeth MacIntyre) du questionnaire GBMHM sur le
recensement de l'activité de Biologie moléculaire 2002 en France. Les
chiffres de ce CR ont été remis à jour par Kheira et sont ceux de l'analyse
du questionnaire au 04/04/04.
Jean-Michel a fait un bref rappel sur l'objectif du programme
innovations correspondant à l'évaluation médicale et économique des
techniques d'hybridation in situ en fluorescence (FISH), de PCR et de PCR
quantitative en temps réel (RQ-PCR) dans la prise en charge thérapeutique
des patients atteints d'hémopathies malignes. Deux volets constituent ce
projet : (i) Prise en charge au diagnostic avec pour la stratification
thérapeutique des patients la détection des anomalies cytogénétiques dont
le « gold standard » est le caryotype avec son coût, son intérêt et la
comparaison avec des méthodes moléculaires ciblées (FISH et PCR) et (ii)
Evaluation de la réponse au traitement dont le « gold standard » est la PCR
quantitative, notamment la RQ-PCR avec ses performances analytiques et son
coût.
Jean-Michel a rapidement présenté la méthodologie utilisée :
sélection des équipes, sélection des anomalies génétiques, détermination
des effectifs nécessaires, base de données commune et contrôles de qualité
puis a exposé les objectifs principaux de ce rapport à savoir l'apport des
techniques innovantes au caryotype standard, le positionnement de ces
techniques innovantes entre elles, l'évaluation des coûts par technique qui
permettrait une tarification et une inscription à la nomenclature, leur
impact financier sur leur mise en ?uvre et enfin leur implantation sur le
territoire pour la prise en charge des patients.
L'apport des techniques innovantes est différent selon les
hémopathies :
- Pour les anomalies avec points de cassure dispersées (comme IgH
dans les LNH ou les MM), ou avec multiples partenaires (comme
MLL/11q23 dans les LA) ou pour les anomalies de nombre (comme MDS
avec monosomie 7) : avantage de la FISH sur la PCR
- Dans les LAM [t(8 ;21) ; inv(16)] : intérêt équivalent des deux
techniques testées
- Dans l'expression de CCND1 dans les LNH du manteau, les LAL
[t(9 ;22) ; t(4 ;11)], les LMC : intérêt des techniques
moléculaires.
- Dans le cas des LLC des études complémentaires sont indispensables.
Les coûts par technique pour un diagnostic sont évalués à 87,69 E pour
une RT-PCR avec hybridation (dont 73% en personnel) versus 103,06 E pour
une analyse par FISH (dont 56% en consommable) (ex de la LMC). Jean-Michel
a présenté une proposition de tarification des actes de génétiques
moléculaires en fonction du nombre de marqueurs et de la nature de
l'hémopathie (tableau en fin de CR).
La RQ-PCR sur ARN ou ADN est fonction de la pertinence du marqueur a
identifié [TF (par ex pour bcr-abl) versus IG/TCR (dans les LAL phi-)]. Le
coût en RT-RQPCR varie de 73,94E à 131,52E (dont environ 50% en personnel)
selon les appareils testés (Taqman versus LC) en sachant que ce coût peut
être ramené au même taux si les techniques utilisées sont standardisées
(protocole EAC). Cette technique par rapport à la RT-PCR classique est plus
précise, plus fiable et permet une quantification de la MRD. A noter que
c'est également moins cher que la RT avec hybridation.
Le choix de la RQ vs GS dans la détection des Ig/TCR présente l'avantage
d'une meilleure sensibilité mais à un coût significativement plus élevé. Ce
choix est pertinent si l'objectif clinique est la stratification des
patients en répondeurs « intermédiaires » ou en « bons » répondeurs.
L'évaluation du coût de chacune de ces deux techniques au diagnostic est de
284,70 E (GS) versus 456,24E (RQ) avec des coûts de points de MRD à peu
près identiques pour les deux techniques (autour de 180E).
Jean-Michel a conclu sa présentation sur :
1) L'activité de transfert qui concernera les analyses moléculaires au
diagnostic (choix des techniques variables en fonction des hémopathies) et
les analyses permettant l'évaluation de la réponse au traitement
(techniques variables en fonction de la pertinence de l'objectif).
2) La nécessité de s'organiser en tenant compte des flux. La nécessité de
rédiger des consensus par pathologie. Cette organisation doit
permettre à terme la mise en place de structures maîtrisant le
caryotype standard et les techniques moléculaires, structures qui
devront être soumises à des contrôles de qualité nationale et qui
devront correspondre à une certaine conformité européenne. Ce rapport a été suivi par la présentation de Kheira sur l'analyse du
questionnaire envoyé par le GBMHM. Ce questionnaire avait pour but de
recenser l'activité Biologie moléculaire en France dans le but de relever
certaines redondance ou carence : 57 réponses au questionnaire ont été
obtenues sur environ 150 membres du GBMHM interrogés. Peu de redondance
dans les analyses intra-site. 47 laboratoires sur ces 57 ont une activité
« OncoMoléculaires » (dont 24) en hématologie et 7 en cytogénétique). Ce
questionnaire était composé de 101 examens (79% de génétique tumorale, 19%
de clonalité lymphoïde) correspondant à 56 500 actes en 2002. Ces examens
peuvent être classés en 4 niveaux : (1) usuel : première intention (0 dans
ce questionnaire), (2) spécialisé : examens de deuxième intention demandant
la compétence d'un hématologiste et qui pourraient être cotés en B (73%)
des actes), (3) référent : examens réalisés en oligocentre (23% des actes),
(4) transfert : examens en phase de transfert de la recherche vers
l'application, en cours d'évaluation dans le cadre de protocoles de
recherche clinique; ou dont la réalisation est exceptionnelle (5%) des
actes correspondant à 39 examens demandés). Kheira appuie sur le fait que
50% des examens correspondent à seulement 2.3 % des actes et que 17% des
examens correspondent à 80% des actes effectués.
La répartition de ces actes par catégories d'examens selon la
pathologie est la suivante :
1) Dans le lymphome : 33 laboratoires effectuent environ 45% des actes
qui sont pour 31% de la Clonalité Ig/TCR, 11% IgH-BCL2 et 2,7%
BCL1/CCND1
2) Dans les leucémies : 33 laboratoires effectuent environ 55% des actes
correspondant pour 28% à bcr-abl (LAL et LMC, 32 laboratoires) , 7%
au Chimérisme (13 laboratoires), 14% à l'oncogénétique des LA (27
laboratoires) et 5% à la détection de mutations / MRD Ig/TCR (maximum
6 laboratoires)
Kheira termine son exposé en présentant la répartition de ces actes
au niveau géographique (en prenant comme modèle de régionalisation celui
des différentes cancéropoles):
Région du NO (Lille, Rouen, Caen) : 8584 actes ; du NE (Reims, Strasbourg,
Besançon, Mulhouse, Dijon, Nancy) : 7995 actes ; d'Ile de France (qui
serait recoupée en 4 zones) : 21175 actes ; de l'O (Tours, Angers, Nantes,
Poitiers, Rennes, Brest) : 5286 actes ; de l'E (Clermont Ferrand, Lyon, St
Etienne, Grenoble) : 2918 actes ; du SO ( Bordeaux, Limoges, Montpellier,
Toulouse) : 7432 actes et du S (Nîmes, Marseille, Nice) : 1970 actes.
En conclusion Elizabeth fait un premier bilan sur la situation
actuelle. :
Au vu de la complexité de la biologie dans les protocoles, au vu des
difficultés d'application logistique et des difficultés d'accès aux
résultats souvent disséminés dans plusieurs laboratoires différents, une
perte d'argent, de temps et d'énergie considérable est observée. Il parait
de plus en plus indispensable de rebasculer les lignes budgétaires
accordées par les PHRC et autres ressources caritatives à la Recherche
clinique plutôt qu'à des transporteurs ou autres dépenses logistiques. Les
études rétrospectives sont souvent difficiles à effectuer du fait de cette
dissémination des prélèvements et il semble difficile « d'être un expert en
tout ». Les contrôles de qualité qui sont à l'heure actuelle indispensables
ne sont pas faits sur tous les types d'examens et varient en fonction de la
pathologie ou du protocole.
Tous ces disfonctionnements font émerger le concept d'une « entité
biologique » opérationnelle autour d'une pathologie. Le représentant de la
DHOS auquel a été soumis le rapport par JM Cayuela déconseille la voie
suivi par les généticiens à savoir les accréditations et semble plutôt
favorable à ce qui a déjà été commencé à savoir les contrôles de qualité et
les processus de formations continues. Les experts ne sont que moyennement
favorables au passage de l'activité en B et Elizabeth souligne le fait que
si nous souhaitons le faire (par exemple pour bcr-abl ou les activités de
niveau 2) il faudra bien travailler le projet. La lettre d'intention qui a
été déposée demande au ministère un budget sur deux ans pour la mise en
place d'un contrôle de qualité nationale pour l'ensemble de l'onco-
hématologie qui pourra être réalisé également en étroite collaboration avec
nos voisins européens. Le recensement de l'a
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