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Kheira appuie sur le fait que 50% des examens correspondent à seulement 2.3 ... hémopathie l'ensemble des examens biologiques (cytologie, cytogénétique, ...


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CR DE LA REUNION DU GBMHM à la SFH
(7 mars 2004)

La réunion du GBMHM qui s’est tenue le dimanche 7 mars en présence des modérateurs : Claude Preudhomme et Nicole Dastugue dans le cadre de la SFH a débuté par le rapport et les recommandations du programme de soutien des innovations diagnostiques et thérapeutiques coûteuses de (cyto)génétique moléculaire dans les hémopathies malignes (Jean-Michel Cayuela). Ce premier rapport a été suivi par la présentation des résultats (Kheira Beldjord) et des conclusions (Elizabeth MacIntyre) du questionnaire GBMHM sur le recensement de l’activité de Biologie moléculaire 2002 en France. Les chiffres de ce CR ont été remis à jour par Kheira et sont ceux de l’analyse du questionnaire au 04/04/04.
Jean-Michel a fait un bref rappel sur l’objectif du programme innovations correspondant à l’évaluation médicale et économique des techniques d'hybridation in situ en fluorescence (FISH), de PCR et de PCR quantitative en temps réel (RQ-PCR) dans la prise en charge thérapeutique des patients atteints d'hémopathies malignes. Deux volets constituent ce projet : (i) Prise en charge au diagnostic avec pour la stratification thérapeutique des patients la détection des anomalies cytogénétiques dont le « gold standard » est le caryotype avec son coût, son intérêt et la comparaison avec des méthodes moléculaires ciblées (FISH et PCR) et (ii) Evaluation de la réponse au traitement dont le « gold standard » est la PCR quantitative, notamment la RQ-PCR avec ses performances analytiques et son coût.
Jean-Michel a rapidement présenté la méthodologie utilisée : sélection des équipes, sélection des anomalies génétiques, détermination des effectifs nécessaires, base de données commune et contrôles de qualité puis a exposé les objectifs principaux de ce rapport à savoir l’apport des techniques innovantes au caryotype standard, le positionnement de ces techniques innovantes entre elles, l’évaluation des coûts par technique qui permettrait une tarification et une inscription à la nomenclature, leur impact financier sur leur mise en œuvre et enfin leur implantation sur le territoire pour la prise en charge des patients.
L’apport des techniques innovantes est différent selon les hémopathies :
Pour les anomalies avec points de cassure dispersées (comme IgH dans les LNH ou les MM), ou avec multiples partenaires (comme MLL/11q23 dans les LA) ou pour les anomalies de nombre (comme MDS avec monosomie 7) : avantage de la FISH sur la PCR
Dans les LAM [t(8 ;21) ; inv(16)] : intérêt équivalent des deux techniques testées
Dans l’expression de CCND1 dans les LNH du manteau, les LAL [t(9 ;22) ; t(4 ;11)], les LMC : intérêt des techniques moléculaires.
Dans le cas des LLC des études complémentaires sont indispensables.
Les coûts par technique pour un diagnostic sont évalués à 87,69 ¬ pour une RT-PCR avec hybridation (dont 73% en personnel) versus 103,06 ¬ pour une analyse par FISH (dont 56% en consommable) (ex de la LMC). Jean-Michel a présenté une proposition de tarification des actes de génétiques moléculaires en fonction du nombre de marqueurs et de la nature de l hémopathie (tableau en fin de CR).
La RQ-PCR sur ARN ou ADN est fonction de la pertinence du marqueur a identifié [TF (par ex pour bcr-abl) versus IG/TCR (dans les LAL phi-)]. Le coût en RT-RQPCR varie de 73,94¬ à 131,52¬ (dont environ 50% en personnel) selon les appareils testés (Taqman versus LC) en sachant que ce coût peut être ramené au même taux si les techniques utilisées sont standardisées (protocole EAC). Cette technique par rapport à la RT-PCR classique est plus précise, plus fiable et permet une quantification de la MRD. A noter que c’est également moins cher que la RT avec hybridation.
Le choix de la RQ vs GS dans la détection des Ig/TCR présente l’avantage d’une meilleure sensibilité mais à un coût significativement plus élevé. Ce choix est pertinent si l’objectif clinique est la stratification des patients en répondeurs « intermédiaires » ou en « bons » répondeurs. L’évaluation du coût de chacune de ces deux techniques au diagnostic est de 284,70 ¬ (GS) versus 456,24¬ (RQ) avec des coûts de points de MRD à peu près identiques pour les deux techniques (autour de 180¬ ).
Jean-Michel a conclu sa présentation sur :
1) L activité de transfert qui concernera les analyses moléculaires au diagnostic (choix des techniques variables en fonction des hémopathies) et les analyses permettant l’évaluation de la réponse au traitement (techniques variables en fonction de la pertinence de l’objectif).
La nécessité de s’organiser en tenant compte des flux. La nécessité de rédiger des consensus par pathologie. Cette organisation doit permettre à terme la mise en place de structures maîtrisant le caryotype standard et les techniques moléculaires, structures qui devront être soumises à des contrôles de qualité nationale et qui devront correspondre à une certaine conformité européenne.

Ce rapport a été suivi par la présentation de Kheira sur l’analyse du questionnaire envoyé par le GBMHM. Ce questionnaire avait pour but de recenser l’activité Biologie moléculaire en France dans le but de relever certaines redondance ou carence : 57 réponses au questionnaire ont été obtenues sur environ 150 membres du GBMHM interrogés. Peu de redondance dans les analyses intra-site. 47 laboratoires sur ces 57 ont une activité « OncoMoléculaires » (dont 24) en hématologie et 7 en cytogénétique). Ce questionnaire était composé de 101 examens (79% de génétique tumorale, 19% de clonalité lymphoïde) correspondant à 56 500 actes en 2002. Ces examens peuvent être classés en 4 niveaux : (1) usuel : première intention (0 dans ce questionnaire), (2) spécialisé : examens de deuxième intention demandant la compétence d’un hématologiste et qui pourraient être cotés en B (73%) des actes), (3) référent : examens réalisés en oligocentre (23% des actes), (4) transfert : examens en phase de transfert de la recherche vers l'application, en cours d'évaluation dans le cadre de protocoles de recherche clinique; ou dont la réalisation est exceptionnelle (5%) des actes correspondant à 39 examens demandés). Kheira appuie sur le fait que 50% des examens correspondent à seulement 2.3 % des actes et que 17% des examens correspondent à 80% des actes effectués.
La répartition de ces actes par catégories d’examens selon la pathologie est la suivante :
Dans le lymphome : 33 laboratoires effectuent environ 45% des actes qui sont pour 31% de la Clonalité Ig/TCR, 11% IgH-BCL2 et 2,7% BCL1/CCND1
Dans les leucémies : 33 laboratoires effectuent environ 55% des actes correspondant pour 28% à bcr-abl (LAL et LMC, 32 laboratoires) , 7% au Chimérisme (13 laboratoires), 14% à l’oncogénétique des LA (27 laboratoires) et 5% à la détection de mutations / MRD Ig/TCR (maximum 6 laboratoires)
Kheira termine son exposé en présentant la répartition de ces actes au niveau géographique (en prenant comme modèle de régionalisation celui des différentes cancéropoles):
Région du NO (Lille, Rouen, Caen) : 8584 actes ; du NE (Reims, Strasbourg, Besançon, Mulhouse, Dijon, Nancy) : 7995 actes ; d’Ile de France (qui serait recoupée en 4 zones) : 21175 actes ; de l’O (Tours, Angers, Nantes, Poitiers, Rennes, Brest) : 5286 actes ; de l’E  (Clermont Ferrand, Lyon, St Etienne, Grenoble) : 2918 actes ; du SO ( Bordeaux, Limoges, Montpellier, Toulouse) : 7432 actes et du S (Nîmes, Marseille, Nice) : 1970 actes.
En conclusion Elizabeth fait un premier bilan sur la situation actuelle. :
Au vu de la complexité de la biologie dans les protocoles, au vu des difficultés d’application logistique et des difficultés d’accès aux résultats souvent disséminés dans plusieurs laboratoires différents, une perte d’argent, de temps et d’énergie considérable est observée. Il parait de plus en plus indispensable de rebasculer les lignes budgétaires accordées par les PHRC et autres ressources caritatives à la Recherche clinique plutôt qu’à des transporteurs ou autres dépenses logistiques. Les études rétrospectives sont souvent difficiles à effectuer du fait de cette dissémination des prélèvements et il semble difficile « d’être un expert en tout ». Les contrôles de qualité qui sont à l’heure actuelle indispensables ne sont pas faits sur tous les types d’examens et varient en fonction de la pathologie ou du protocole.
Tous ces disfonctionnements font émerger le concept d’une « entité biologique » opérationnelle autour d’une pathologie. Le représentant de la DHOS auquel a été soumis le rapport par JM Cayuela déconseille la voie suivi par les généticiens à savoir les accréditations et semble plutôt favorable à ce qui a déjà été commencé à savoir les contrôles de qualité et les processus de formations continues. Les experts ne sont que moyennement favorables au passage de l’activité en B et Elizabeth souligne le fait que si nous souhaitons le faire (par exemple pour bcr-abl ou les activités de niveau 2) il faudra bien travailler le projet. La lettre d’intention qui a été déposée demande au ministère un budget sur deux ans pour la mise en place d’un contrôle de qualité nationale pour l’ensemble de l’onco-hématologie qui pourra être réalisé également en étroite collaboration avec nos voisins européens. Le recensement de l’activité de biologie moléculaire effectué par le questionnaire présenté par Kheira doit être recoupé avec l’évaluation des besoins réels. Le but étant d’offrir à chaque malade atteint d’une hémopathie l’ensemble des examens biologiques (cytologie, cytogénétique, immunophénotypage, histologie, biologie moléculaire) nécessaires à un diagnostic fiable et ce, quelque soit sa région d’hospitalisation. Il faut donc retravailler avec les cliniciens sur la rédaction de consensus sur ce qui doit être fait pour une pathologie donnée. Ces différentes conclusions aboutissent à la nécessité d’une organisation en structures biologiques régionales. Ces 7 « supra-régions » seraient constituées de deux référents régionaux au maximum par pathologie ce qui permettrait de résoudre un certain nombre des problèmes évoqués précédemment et permettrait également une valorisation de notre activité. Les contrôles de qualité nationaux seront plus faciles à effectuer et les besoins des biologistes et des cliniciens (transport rapide, accès aux dossiers biologiques) plus faciles à satisfaire. Cette organisation pourra ainsi intégrer l’évolution de la biologie innovatrice en optimisant la qualité, la fiabilité et sa processivité.
Ces différentes présentations furent suivies d’une discussion :
Thierry Fest relève le fait que bien qu’aucun laboratoire n’est répondu au questionnaire, il y a bien de la biologie moléculaire en Bretagne. Ce qui amène la question de Dominique Leroux : connaît on le recouvrement entre les réponses au questionnaire et les données épidémiologiques réelles ? En fait EMI répond qu’à l’heure actuelle on ne sait pas exactement.
Jean Yves Cahn souligne qu’il faudrait être plus restrictif sur le terme de référent et dire qu’un référent est un laboratoire. Il faudrait peut être mieux basé ces référents sur la maîtrise des techniques plutôt que sur les pathologies car une fois qu’on sait faire une RQ PCR sur une cible il est facile de transférer la technique sur une autre cible. EMI lui répond que c’est un problème de coût et qu’une analyse rarement faite coûte plus chère qu’une série. JYC montre une petite note optimiste en relevant que parmi l’ensemble des cancers, les patients souffrant d’hémopathies sont les plus fréquemment inclus dans les protocoles (50% pour les lymphomes, 80% pour les leucémies versus 5% dans les cancers du colon).
Un représentant de la Société Cerba (société privée) souligne l’importance de la cotation en B pour éviter que les examens rentables et faciles partent dans le privée et que les examens coûteux et difficiles restent dans le publique. Il souligne également le fait que les laboratoires privés ont constitué un réseau logistique très performant qu’on devrait plus solliciter.
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Ædha$ Nicole Dastugue intervient pour dire que le groupe de cytogénétique a déjà pris position avec des recommandations sur la T2A (tarification à l’activité). La demande devrait être faite en parallèle avec la biologie moléculaire. Chaque spécialité doit définir ses recommandations mais il faudrait une interface entre spécialités.
MH Delfau demande si on a une idée sur le calendrier de la nomenclature. JMC répond que la DGS a le programme innovations mais que pour la tarification et l’inscription à la nomenclature on ne sait pas. Il faudrait se renseigner auprès de Marc Delpeche qui est le référent administratif de la biologie moléculaire.
Claude Preudhomme termine en disant qu’une réflexion entre les biologistes de chaque région semble être la suite logique à cette discussion.

 SHAPE \* MERGEFORMAT 
Propositions pour la tarification des actes de génétique moléculaire en onco-hématologie