14.3 Contrôle et assurance de la qualité - Institutul Clinic Fundeni

Intitulé du projet Profile génomique des cancers broncho-pulmonaires primitifs non à petites
cellules et envahissement des ganglions médiastinaux. Code du Projét : SMIS - CSNR 692-12650 Organisme demandeur - Coordination de l'étude Hôpital Hôtel Dieu 1 place du parvis de Notre-Dame 75004 Paris
Tel : 01 42 34 82 34 Investigateur Coordonnateur - Responsable de la recherche Professeur Jean-François REGNARD Service de Chirurgie Thoracique
Hôpital Hôtel Dieu
1 place du parvis de Notre-Dame 75004 Paris
Tel : 01 42 34 88 84 Lieu de recherche - multicentrique :
- Hôpital Hôtel Dieu - Pr Jean-François REGNARD
- Hôpital Européen Georges Pompidou - Pr Marc RIQUET
- Allgemeines Krankenhaus - Universitätskliniken
Vienne, Autriche
- Pr Walter KLEPETKO
- l'Institut de Recherche du Cancer à Vienne,
Autriche - Pr Walter BERGER
- Institut Clinic Fundeni Bucarest, Roumanie - Pr
Irinel POPESCU
1. Présentation du projet avec justification de son intérêt
scientifique
Il s'agit d'un projet qui à déjà été accepté au financement en janvier 2010
par le Ministère Roumain de la Recherche, à la suite d'un appel d'offre
national fermé le 11 juin 2009.
Ce type de subvention est un Fond Européen de Développement Régional
(FEDER) (2007-2013) (règlement (CE) n ° 1080/2006 du Parlement européen et
du Conseil du 5 Juillet 2006 relatif au Fonds Européen de Développement
Régional et abrogeant Règlement (CE) n ° 1783/1999 [Journal officiel L 210
du 31.7.2006]). Ce type de subvention a été crée "Afin de réduire l'écart
entre les niveaux de développement des régions de l'Europe » et le présent
règlement définit les types d'activités éligibles à un financement du Fond
Européen de Développement (FEDER). Les fonds sont donc européens (fonds
structurels - Axe prioritaire 2), mais c'est la responsabilité des États
membres de désigner une autorité de gestion unique, une autorité de
certification unique et une autorité de contrôle unique, de sorte que la
gestion directe est assurée par le Ministère Roumain de la Recherche. Le cancer broncho-pulmonaire est la première cause de décès par cancer dans
le monde. Chaque année 1,35 millions nouveaux cas et 1,3 million de décès
par cancer broncho-pulmonaire sont enregistrés dans le monde (rapport OMS
2004), ce qui fait de cette maladie un des problèmes de santé les plus
importants.
En 2006, la maladie a tué plus de personnes que le cancer du sein,
prostate, du colon et du pancréas combiné.
Le pronostic de cette maladie reste sombre. En Europe au cours des 20
dernières années, la survie à 5 ans est passée de 10,9% entre 1995-1999 à
12,3% entre 2000-2002 (rapport EUROCARE-3 et EUROCARE-4).
Le faible progrès enregistré dans le traitement du cancer pulmonaire,
l'évidence d'avoir atteint les limites des traitements conventionnels,
justifient la recherche de nouvelles pistes d'exploration. Un de ces
domaines est représenté par les mécanismes moléculaires de l'oncogenèse, de
l'angiogenèse, de la résistance à l'apoptose et de la dissémination
métastatique, mécanismes que des thérapies ciblées pourraient interférer.
En même temps, l'utilisation des techniques moléculaires dans la
stadialisation du cancer (infra-stadialisation biologique) a le potentiel
d'améliorer le pronostic des patients touchés par le cancer pulmonaire.
Ainsi, la survie à 5 ans des patients de stade IA (T1N0M0) après résection
chirurgicale complète est d'environ 70%, ce qui signifie que 30% des
patients ayant la même maladie, même stade et traités de la même manière,
vont décéder par récidive de leur maladie. Il existe donc une importante
variabilité dans les résultats thérapeutiques, ce qui dénonce la mauvaise
adéquation des classifications utilisés dans le présent qui ne sont fondées
que sur l'identification du type histologique des cancers pulmonaires et
dans la détermination de l'existence de cellules cancéreuses dans les
ganglions lymphatiques régionaux (système TNM). La chirurgie reste le traitement qui donne les meilleurs résultats, mais
elle n'est applicable que dans 20-30% des cas, ceux qui sont diagnostiqués
à un stade localisé de la maladie. Dans les stades plus avancés du cancer
broncho-pulmonaire, quand les ganglions médiastinaux sont envahis (N2),
l'attitude thérapeutique acceptée actuellement est celle d'un traitement
multimodale par chimiothérapie néo adjuvante à base de sels de platine,
suivie par la résection chirurgicale complète pour les patients qui ont
répondu ou ont été stabilisés par la chimiothérapie. Après la
chimiothérapie néo adjuvante, environ 6% des patients auront une réponse
complète. La plupart des patients (55%) auront une réponse partielle (plus
de 50% de réduction tumorale), mais le nombre de patients qui seront
simplement stabilisés ou auront seulement une réponse mineure, reste très
important (environ 40%). La survie globale à 5 ans des patients atteints
d'un cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules et envahissement des
ganglions lymphatiques médiastinaux (N2) est de 20-25%, mais l'analyse du
sous-groupe montre que la survie à 5 ans de ceux qui ont répondu (réponse
complète ou partielle) à la chimiothérapie est 42%, contre 10% chez ceux
qui n'ont pas répondu ou ont une réponse mineure à la chimiothérapie. Il
est donc évident que pour un groupe important de patients (40%) dans cette
étape de l'évolution, bien que le traitement soit complexe, couteux, pas
facilement toléré par ses effets secondaires et les différentes
complications dont quelques unes majeures, il est pratiquement inefficace.
Par conséquent, le principal objectif de ce projet est de déterminer une
signature génomique à valeur pronostique, afin de pouvoir définir ce groupe
de patients avant tout traitement. Secondairement, cette signature
génomique pourra constituer le point de départ pour la recherche de markers
tumoraux spécifiques et le développement de traitements oncologiques
personnalisés et favoriser l'émergence de stratégies thérapeutiques
ciblées.
Cette phase d'évolution du cancer broncho-pulmonaire, à travers ses
caractéristiques offre un matériel génétique extrêmement intéressant, qui
permettra l'analyse des différents sous-groupes, afin de comprendre les
mécanismes moléculaires impliqués dans l'évolution du cancer du poumon:
- La maladie est passée d'un stade localisé au stade régional et les
mécanismes de l'oncogenèse et de diffusion sont bien exprimés
- L'envahissement ganglionnaire est confirmé par médiastinoscopie, ce
qui permettra d'obtenir du tissu tumoral de qualité et en quantité
suffisante, avant tout impact thérapeutique. A présent il n'existe pas
d'étude d'expression génomique sur les ganglions tumoraux dans les
cancers pulmonaires.
- Après la chimiothérapie néo adjuvante, deux groupes de patients
pourront être définis : les bons répondeurs et les mauvais répondeurs.
La comparaison des expressions géniques entre ces deux groupes sur les
ganglions prélevés avant tout traitement, pourra définir une signature
génique de pronostique favorable (ou défavorable) - l'objectif
principal de cette étude.
- L'intervention chirurgicale est actuellement le traitement accepté
autant pour les bons répondeurs que pour les mauvais répondeurs ou
ceux qui sont simplement stabilisés par la chimiothérapie. Cette
intervention consiste en la résection du lobe ou du poumon contenant
la tumeur, associé au curage ganglionnaire médiastinal complet. Un
riche matériel génomique serra par cette occasion mis à disposition.
Plusieurs analyses comparatives, en prenant les patients pour leur
propre témoin, seront ainsi réalisables :
- la comparaison des ganglions lymphatiques atteints pas le
cancer avant et après la chimiothérapie, pour déterminer les
changements d'expression génomique induits par la celle-ci.
- la comparaison des ganglions lymphatiques atteints pas le
cancer avant et après la chimiothérapie et les ganglions sains
retrouvés sur les pièces opératoires et déterminer les différences
d'expression génique induits par la maladie et par le traitement en
comparaison à l'état « de base ».
- la comparaison des expressions géniques entre les ganglions
tumoraux et la tumeur primitive afin d'évaluer l'importance des
phénomènes epigénétiques dans l'expression génomique des cancers
broncho-pulmonaires. Si ces phénomènes s'avéreraient non significatifs
par rapport à la définition des groupes pronostiques, on pourrait
imaginer de déterminer les groupes pronostiques par la simple biopsie
tumorale à la fibroscopie bronchique ou par biopsie trans cutanée et
indiquer d'emblée le traitement chirurgical pour le groupe de
pronostic favorable, en renonçant à la médiastinoscopie et à la
chimiothérapie néo adjuvante.
Un autre point important est atteint par l'analyse des échantillons
biologiques séparément, par type histologique de cancer broncho-pulmonaire. Histologiquement il existe actuellement deux grandes classes de cancer
pulmonaire primitif : cancer à petites cellules et cancer non à petites
cellules. Ce dernier représente environ 80% des cancers pulmonaires
primitifs et est à son tour séparé en